体内外相关性研究在口服固体制剂仿制过程中的应用

对于能够产生全身作用的药物而言，口服固体制剂由于患者顺应性高、携带方便和生产成本低等特点，是临床首选的给药途径。目前，仿制口服固体制剂仍在临床应用中占据主导地位，评价仿制制剂与原研制剂的一致性，通常采用体外评价和体内评价的方法。

体外评价：常用体外评价的方式为体外溶出释放度，用于评价制剂处方、工艺稳定性，同时也是产品质量的重要指标，即通过模拟人体消化道，对制剂的释放程度和速度进行测定。通过对溶出曲线的研究，充分了解药物在不同条件（不同介质、不同方法、不同转速）体外溶出行为的特点。

影响制剂的溶出行为有很多因素，如原料药粒度分布、晶型，辅料种类、型号、用量、加入方式，制备工艺过程、参数，以及包装材料等。在药学研发过程中，会进行大量溶出试验以达到仿制制剂与原研制剂的产品质量一致。

体内评估：药物经口服后，会经历吸收、分布、代谢和排泄过程。人体中胃排空速率、肠道pH值、膜渗透性、酶的种类、血流量等因素均会影响药物在体内吸收。仿制制剂体内评价指标为与原研制剂生物等效。

虽然体外溶出评价在一定程度上能够反映药品的质量，但由于人体内的复杂情况，制剂崩解、渗透、在消化道内的代谢和转运等均会影响药物的体内吸收曲线，溶出曲线无法反映药物在体内真实状况。

为更好理解药物在体内吸收情况，建立体内外相关性 IVIVC / IVIVR（ in vitro - in vivo correlation / in vitro - in vivo relationship ），将体内行为和体外行为进行桥接，用数学模型描述药物体外性质（体外溶出行为）与体内特性（血药浓度和药物吸收量）关系。如体内外相关性良好，则可采用体外数据预测体内吸收，预判仿制制剂 BE 成功率。

药物经口服吸收后在体内吸收情况及在体内吸收转运过程如下图所示：

图1-药物经口服后体内吸收情况

图2-药物在体内吸收转运过程
 

二、体内外相关性建立过程

1. 体内模型：建立体内模型，模拟药物在人体的吸收和处置过程：

（1）模型搭建

模型搭建过程需构建PK模型和收集药物相关信息。

PK模型构建：可通过人体IV数据，利用反卷积方法计算PK数据；或通过具有快速溶出的口服制剂，获得处置模型；如无人体数据，可利用体外数据进行预测，或采用动物数据，进行推算。

药物相关信息：处方信息、理化性质参数、肠道肝脏提取率等参数。

将上述参数，键入吸收模型（ACAT），优化不确定参数，进行模型搭建。模型搭建中所用到的公式为：

（2）模型验证

用该药物的不同剂量、不同剂型等PK数据验证所搭建的模型，验证该模型预测不同PK数据结果。如结果在允许误差范围内，可采用该模型进行预测；如误差较大，则对模型继续进行优化。

（3）模型应用

• 进行参数敏感性PSA分析，确定不同条件下处方的关键参数，指导处方开发，以获得预期PK值；
• PK数据进行反卷积的计算方法，以获得在体内的溶出行为，确定具有生物相关性介质；
• 预测不同规格给药方案；
• 进行虚拟BE；
• 将PK模型和PD模型进行结合等

2.体内外相关模型 

（1）模型建立

为提高模型预测成功率，寻找具有体内外相关性介质至关重要，体内外相关模型建立如下：

应用体外溶出数据，采用卷积计算方法，得到体内吸收曲线。应用体内吸收曲线，采用反卷积计算方法，得到体内溶出数据。计算体内/体外溶出数据之间关系，判断体内外相关性。良好的体内外相关性，可指导药学制定开发目标、预测BE成功率、为改剂型和BE豁免品种提供数据支持及根据BE结果指导处方开发和工艺优化。

三、IVC/IVIVR模型应用案例

案例一：药学目标不明确

案例说明：QLT项目，参比制剂剖析过程中，由于受溶出现象的影响，每次检测溶出数据差异较大，导致无法确定自制品的药学目标。

解决方案：收集体内PK数据，采用去卷积公式计算体内溶出数据，再利用时间比例方程，计算体外溶出数据。将计算得出的溶出数据，与试验获得数据进行对比。确定参比制剂真实溶出曲线数据，明确药学开发目标。

案例二：改剂型品种

案例说明：CDNDT项目为改剂型品种，如何说明改剂型的合理性和科学性，并证明生物等效性。

解决方案：收集本品种不同剂型处方组成和药代动力学，利用体内/体外之间（IVIVR）的关系，桥接不同剂型，建模进行计算。结果表明不同剂型间虽处方组成不同，但具有相同的药代动力学，为本品种的安全性提供依据。

建立体外释放和体内吸收的关系，确定具有体内外相关性溶出介质。通过控制具有区分力溶出曲线，判断产品的质量、预测体内行为，降低临床风险。

案例三：预BE结果不理想

案例说明：YRGT项目预BE结果不理想，需确定药学目标是否更改。

解决方案：通过预BE试验所获得PK数据，对模型进行优化和升级。通过研究不同条件下制剂溶出曲线，找出具有体内外相关性介质，重新确定药学目标，对处方进行微调。

后续我们会陆续推出相关文章介绍 IVIVC/IVIVR 在口服固体制剂仿制中应用的实际案例，将我们的经验与大家一起分享。

下期文章：IVIVR在剂型设计中的应用

四、关于我们 

北京新领先医药科技发展有限公司于2015年一致性评价开展前，成立了体内外桥接中心，致力于将体内行为与体外行为进行桥接，利用软件建立体内外相关模型，明确药学开发目标，预测BE成功率，缩短药物研发时间，节约产品开发成本，为客户每个项目顺利申报提供保障。本平台也针对客户在BE试验设计和结果所遇到的问题，提供技术支持，并提供合理、科学的指导方案。同时着重模型开发，扩大模型应用，为改良型新药研发提供科学依据。

本平台拥有或计划拥有全球应用最广泛的模型模拟软件和药动学分析软件，包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多种软件。

本平台已经对近200个口服固体制剂项目开展了包括药学目标设定、预BE及正式BE的预测和结果分析解读等研究工作，其中进入到BE阶段的近百个项目，一次性通过率超过80%。此外，平台还对外承接了几十个BE预测及结果分析解读的项目，均精准剖析了客户于BE试验过程中存在的问题，并提供了合理完善的指导方案。

体内外桥接平台创始人为Hemanth Joshi先生，曾担任世界排名前十通用名药企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高级科学家，现任新领先首席科学家，拥有近20年的药物制剂研发及临床评价经验，曾参与几十个FDA、EMA注册ANDA、505b(2)的研发工作，其丰富的工作经历和卓越的工作能力，将新领先药品研发技术推向国际先进水平。