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简体中文热点关注 || PAT 技术在药物研发、生产中的应用
自20世纪90年代后期，FDA就开始倡议在药物的开发和制备中采用过程分析技术（process analytical technology,PAT)，该技术可通过提高制药工艺的控制以减少患者的风险。为了推动PAT应用的主动性FDA于2004年9月发布了PAT指导意见。2019年2月发布了《FDA工业连续化生产指南》，明确表达了旨在通过监测和控制制药生产工艺增加对制药产品和制药工艺的理解，从而最终生产出更具均匀一致和更高质量的产品。本文主要从口服固体制剂视角阐述PAT在药物研发和生产中的应用。
当前许多制药企业已经努力在药物开发和生产过程中使用PAT。
在生产过程中通过使用PAT可加速放行测试时间，进而达成以下产品实现目标：
因为这些目标都是和生产环节紧密相关的，而基于“质量源于设计”原则，将PAT运用在药物开发过程可以提升对工艺的理解和减少工艺开发与放大的时间，从而实现如下研发目标：
更高生产效率、更少浪费、更加一致的产品质量以及更短的投放市场时间，这些经济上的因素会进一步激励制药企业在药物的开发和生产过程中使用PAT，而PAT也将是提升制药企业核心竞争的又一有力工具和手段。
为了促进PAT在药物生产和开发的过程中使用，FDA、USP、ICH和 ASTM等国际性组织都发布了指导性意见、标准和政策来帮助指导制药行业使用PAT。
FDA指南通过安全港条款（safe harborclause)允许制药企业利用已有的工艺而获得的试验和研究数据，为促进PAT更好地应用于工艺过程提供了法规依据。成立附属委员会以巩固对于FDA 推行PAT的承诺，并且为制药行业促进有关PAT应用申请的交流提供了资源。
美国药典从2005年就开始撰写和修改涉及近红外光谱、化学计量学、声学、清晰影像、快速微生物分析方法和高光谱影像等章节，并保持这些章节与时代信息的一致性。
ICH在质量指导原则Q8和Q9里提到PAT：药物开发的目的是可以利用灵活的管理方法“全面地理解产品和生产工艺”。可以通过利用正式的试验设计、过程分析技术、已有的知识和合理利用风险管理工具所获得的有关知识来实现这种科学的理解。最终目的是促进基于风险分析的管理决策，缩短批准后新药监视期的递交时间并最终采用实时质量监控的目的。
ASTM在2003年8月成立了E55委员会，其工作内容涉及PAT在制药领域的标准化命名和术语定义、推荐操作、应用指导、测试方法、质量标准和行为标准等。在2007年3月E55委员会拓宽了其名称和范围，已经覆盖了制药领域的所有方面并发布了新的PAT标准。
目前在我国尚未有正式的有关PAT应用的法规和指南，但是在一些制药企业和仪器设备厂家的努力下，引进或自主研制了系列PAT仪器设备尝试在辅助合法检测和是生产过程监测方式下使用，获得了长足进步，并积极配合国家有关部门拟订相关标准和推荐指南，为我国制药行业实现连续生产奠定基础。
PAT主要是基于利用在线检测工具来监测产品质量。理想状态下测试结果需要快速获得以满足反馈控制的要求，为了达到这个目的，一些振动光谱学技术、热扩散、色谱、激光散射和光学等技术被引入到制药工业之中。随着制药设备供应商与分析仪器公司的合作日益紧密，可以应用于PAT的工具手段也将日益丰富。
➤ 振动光谱学
振动光谱学是通过提示样品中化学键类型来鉴定化学结构或样品的组分。常用的振动光谱包括紫外／可见光、中红外、近红外和拉曼光谱，相对于HPLC、GC等分析化学技术，振动光谱学工具的优势是测量快速，通常是以秒为单位来计算的。另外，振动光谱通常是非破坏性的分析技术，检测样品用量少甚至不需要样品制备过程。因此可以用作在线检测样品或最终产品而不会影响到产品的收率和质量。
➤ 紫外－可见光
紫外－可见光的测定通常用于液体溶液或者混悬液，主要包括监测反应、测定溶出度、容器清洁色泽测定等方面。该技术主要应用于在线清洗系统，也可应用于其他可以收集清洗水的设备。近来清洁验证的主要进展是探索将表面紫外－可见光技术应用于清洁检查中，这种情况下通常利用反射测量技术来分析仪器表面的残留化学物质。
➤ 近红外光谱学
NIR在固体制剂生产领域的主要应用包括：
除传统的近红外设备外，近来振动光谱领域又新兴起近红外化学成像技术，该技术可以捕获影像中任意像素的光谱图。这种二维数据可以用来评价粉末样品或者片剂的均匀度以及鉴别可能的假冒产品。
➤ 中红外光谱
中红外光谱可以用来分析包括固体、凝胶、液体、膜和气体等多种样品。随着衰减全反射（ATR)技术的出现，路径长度成为恒定的短路径长度，这样无论样品大小都会产生相同的谱图。中红外光谱在固体制剂生产的应用包括原料的鉴别和反应检测。
➤ 拉曼光谱
近年来得益于光谱仪设计的改进和傅里叶变换（FT)拉曼光谱的出现增加了拉曼光谱分析的速度和安全性。拉曼光谱侧重于非极性键的测定特别适用于监测水溶液中的反应或者形态变化，也是一种非破坏性的分析方法，适合分析固体、混悬液和液体样品等各种样品。
拉曼光谱在固体制剂生产中的应用包括：原料鉴别、反应检测和多晶型筛选。为了通过在线或者离线的测量方式达到实时反映工艺过程的目的，分析技术要达到过程监测目的还要求具有如下特点：
取样代表性要求更加表明了取样准确和恰当安装设备或传感器的重要性。
近年来随着电脑运行速度增加和化学计量学软件的快速发展使得实施进行复杂光谱的分析成为可能，同时振动光谱以外分析技术被更多引入制药行业，下面介绍几种非振动光谱分析技术。
➤ 声学技术
声学技术在制药工业中的应用主要分为主动测量和被动测量模式。
主动声学技术通过发送一组声波到目标样品并收集穿透样品后的声波，而声波的衰减和声波透过样品后速率的变化与样品材料的物理性质和热力学性质密切相关，如密度、孔隙率和浓度等。主动声波依赖于声波穿透物体的能力，主要应用于声音易于穿透的液体或混悬样品，如混悬剂的质量评价和样品瓶中的填装容量水平的检测。
被动声学技术基于收集过程中发出的声波，依靠声学传感器的敏感度和收集特定的产品或监测工艺频率声波信息的能力。为避免被其他声音或噪声的干扰需要选择合适的频率。被动声学的应用主要包括监测制剂制备过程等，如高剪切制粒、流化床制粒、滚压法和压片过程。
➤ 蓄热系数（thermal effusivity)
蓄热系数是指物质能够吸附热量的速率，是物体结合了热导、密度和热容的性质。增加密度会增加蓄热系数；蓄热系数的变异性越大说明物体是越不均匀分布等。由于物料的蓄热系数对其组成和物理性质比较敏感（如密度和孔隙率等），所以该参数可用来监测药品生产过程，包括湿法制粒、混合、干燥和混合过程等，利用水的蓄热系数变化远大于典型固体药物的特点，通过利用旁线技术，控制制粒终点、监测流化床干燥和混合过程。
➤ 色谱学方法
色谱理论、色谱材料（如固定相，树脂或者特定颗粒和孔径的固定相支撑剂等）、色谱柱（直径和长度）和分离方法（不同的分离机制）的发展提供了更好的分离效率和特异性，从而使得快速在线分析成为可能。另外，色谱硬件系统的最小化可以使整个分析系统更加稳定从而适合在生产环境下使用，目前进行实时工艺监测和控制的应用案例包括反应终点监测、色谱柱的样品分离和收集及发酵液中营养成分加入量的监测等,当需要实时质量决定的时候，在线色谱检测系统因满足与工艺设备实时同步的要求从而可以提供有效、准确的工艺控制。
➤ 激光衍射工具
激光衍射技术主要用于表征气雾剂、乳剂、混悬剂和喷雾剂（包括定量吸入剂）和低密度粉体流（如粉碎后出口物流）。激光衍射法测定的是颗粒的平均直径并可获得基于体积径的粒径分布结果。
➤ 光学工具
通常光学工具应用原理有以下几种方式：
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利用光线相互作用的整体自身特性，如光密度和浑浊度的测量等，该类方法尤其适用于如滤器泄露等液体中微粒水平的检测，也可应用于生物工程中检测制药用水是否有微生物污染提供一定的依据。
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使用相机来获取空间信息。如可根据两相间光密度或颜色变化来检测界面情况。
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将空间系统连接微透镜应用，如在线光学显微镜应用在从包装到API结晶过程等诸多方面、在泡罩包装中片剂或胶囊的填充情况、在缓控释制剂上监测正确的激光开口尺寸和验证药品上的标签打印正确性。
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采用快速采集相机（如25ms)、增加光强来减弱移动造成的样品模糊现象，辅助激光照明作用，利用脉冲激光器可以进行更快速的数据采集并可进行颗粒的速度和方向分析（向量分析）。
➤ 其他工具
其他过程分析工具还包括离线研究设备的在线应用转化，如NMR等。
一些新的技术则是将已有的技术使用到新的应用上。如应用X射线进行非破坏性监测泡罩包装中产品是否存在或外来异物检测（如干燥和粉碎过程中API的污染情况）。X射线也可作为层析源来获取片剂中API的分布的空间信息。
空间信息也可以通过应用如太赫兹（Tera-hertz)等远红外的长波长烧谱技术来获取。太赫兹波分散于固体样品内并反映了样品折射率的变化，这种特性使其在包衣或多层片的监测方面有很大的应用前景。如果所测量的片层厚度范围在该项技术的穿透范围之内（更重要的是多层片的厚度差异，这取决于所应用波长的范围），该技术则尤为适合。
当获得的数据多于二维的时候就需要进行数据对多变量数据分析。例如当在线收集光谱数据同时又会加入时间变量，这样整个数据就有2个变量：时间和波长。同样在线声学、激光衍射和色谱数据除时间外还分别有频率、粒径和洗脱时间等变量。多变量分析用来分析多维数据，并可从中说明和分析所有的显著变量。
这里主要以口服固体药物制剂为例说明PAT在药品研制和生产中监测和控制单元操作的应用。
利用光谱学技术进行原料药的鉴别有以下优点：
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可快速、准确地在线原料鉴别；
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可应用光谱数据表征原料药特性；
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预测其工艺行为。
近红外、中红外和拉曼光谱已经广泛应用于制药工业中实验室原料药鉴别。当前尚需开发在线光谱技术方法以减少操作所需要的经验性，并能将该方法推广到生产工厂中所有原料药和在线材料检测中去。
近红外鉴定通常都是对近红外光谱进行数学或化学计量学转换，并于类似的参比图库进行比较。近红外鉴别谱图库的主要优势是其测试的快速无损伤性。另外由于近红外光谱含有与样品物理性质有关的信息（即粒径、孔隙率和密度等），所以该方法可以用来确认样品同时满足化学和物理的标准要求。
配有光纤光学探头的近红外光谱仪可以对生产车间中的原材料以及在线物料进行鉴别和验证。随着对原材料鉴别的要求日趋严格（每一桶需要用来进行药品生产的活性成分都需要进行鉴别），通过采用快速近红外鉴别分析的方法可以节省大量的资源。
衰减全反射中红外光谱也可以用作原材料化学和物理性质的在线快速分析，该方法已经被主要的药典接受用于化学物质鉴别，在某些情况下可以用于某些物理鉴别，如区分不同固态晶型等。该方法具有高专属性，几乎不需要图谱库中的参比图谱。光谱数据可通过直接与现有的谱图比较，也可通过与近红外光谱所类似的处理后进行辨别分析。从样品的角度考虑，衰减全反射中红外光谱不需要制备样品，不容易受到样品粒径变化的影响，采样时间约为1min并可用少于1mg的样品产生足够的光谱图。这些优点使得衰减全反射中红外光谱尤为适用于作用强烈的化合物的鉴别。
混合是固体制剂生产中较为常见的单元操作之一，为了保证混合的均匀性，现行的工业标准均要求自混合器中或混合器流人物料桶中获取单元剂量样品。如果样品的含量位于理论值的85%-115%的范围内，则认为混合过程是均匀的，因为采样器取样的过程会导致样品产生分层现象，所以可能会对本来均匀的样品产生误导性的结果。
根据光谱仪的位置不同，实时监测既可采用连续方式进行也可采用每旋转周期测量一次的方式，因为粉末混合器中是处于连续运动的状态，所以每个收集到的光谱图都是来源于不同的粉末样品，由于测量和分析都是实时进行，所以混合终点也可进行实时判定。这尤其有利于那些混合均匀度对原料或者上游单元操作敏感的工艺过程。确保样品的混合均匀性可以降低在生产工艺的后期阶段产生含量固体制剂开发和制备中的应用均匀度问题的风险。除含量均匀度外，如粒径、密度、水分含量或片剂的硬度等都与混合过程中的近红外光谱相关。
近红外光谱和拉曼光谱都可用来监测混合过程并判定混合终点。对滚筒混合器而言，选择用于混合监测的光谱仪需要考虑以下因素：
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对于真正实时数据采样系统，光谱测量探头需要架接在混合器上；
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需要有无线功能以适应旋转混合器；
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需要达到快速光谱测量以保证在实时测量过程中，测量窗或者测量探头前有足够多的粉末存在。
对于连续混合器是可以实现反馈控制，光谱仪用来监测出口处物料的状态，根据其所获得的均匀度数据来调节物料的滞留时间和进料速率，从而最终制造出均匀度可接受的产品。
➤ 干法制粒
干法制粒所压制的带状物经研磨后变为颗粒从而适合于后续的单元操作（如混合、压片等）。API、润滑剂和压制的大片的均匀度可以利用近红外技术进行在线监测。经过特殊设计的专用测量探头可以安装到滚压机上以测定API、润滑剂和密度的变化。AP1和润滑剂的变化通过监控特征波长来实现，而密度的监测可以追踪光谱的基线变化。实时监测的质量特性可以提醒操作者改变工艺或者环境从而使得经过适当的调节生产出符合质量要求的产品。
➤ 湿法制粒
最常见的湿法制粒工艺是在水性黏合剂存在情况下采用高剪切混合制粒后利用流化床进行干燥。用来监测制粒工艺的技术除近红外技术还包括功率输出、声频发射、热扩散系数、聚焦束反射显微镜等。高剪切制粒机的功率曲线应用于制粒过程终点的判定已经有几十年的时间。输出功率与颗粒制粒密切相关，并可以利用工具进行实时监测以确保所生产颗粒具有良好的批间重现性。与颗粒制粒密切相关，并可以利用工具进行实时监测以确保所生产颗粒具有良好的批间重现性。
湿法制粒是个快速的工艺过程，因此需要高的扫描速率（若干秒／次扫描），并且需要测量的波长范围要大于1940nm。近红外光谱可以通过观测合适的波长信号变化趋势，监测活性成分或辅料在颗粒中的分布和溶出。
另外湿法制粒需要关注的质量性质还有颗粒粒径。测定颗粒的粒径分布（包括体积径和数量径）可以利用能够处理高固体含量样品的技术方法（如聚焦束反射显微镜）通过优化安装角度和利用局部探头加热装置构建系统和探头来克服物料床的高密度挑战，同时利用FBRM技术进行测定和控制颗粒生长的速度。
➤ 流化床干燥
流化床干燥法是比较商用的一种减少颗粒中水分的干燥技术，粉体中的水分含量是药品生产过程中一直备受关注的指标。
近红外光谱技术可以有效实现实时监测干燥过程中的水分含量。干燥过程中收集到的近红外图谱数据时通过建立模型校正，获得计算出的实时水分数据，控制干燥终点以达到符合质量标准。在线水分实时监测可以消除二次干燥的需求，从而减少总的操作时间。另外实时监测系统可以根据具体颗粒的性质变化增加或减少干燥时间，从而保证每次均获得满足目标要求的水分含量。
当选择光谱仪作为监测干燥的应用时，应注意考虑以下几个因素：
胶囊灌装的主要产品质量标准是含量均匀度和装量差异。近红外技术和软X射线技术应用于胶囊灌装机用来实时监测含量均匀度和填装重量，另外还包括利用振动光谱经光纤探头监测加料斗中和粉体桶中是否有分层现象出现、在线胶囊重量检查器，这些技术可以获得含量均匀度或重量的实时变化信息，从而为质量控制提供更及时的反馈信息和把握时机。
片剂的主要产品质量标准是含量均匀度、硬度、片重和溶出曲线。在线设备可以获取近红外光谱并在几分钟内对每片进行片重、片厚和硬度的测定，获取这些数据和合适的质量标准可允许参数放行。在线压力和重量仪器是易于获得的，可以用来在反馈控制循环中根据需要调节粉末填充和压力，从而将片重和片剂厚度维持固定的水平。
包衣过程主要是应用上色包衣步骤，主要关注片剂表面状态。随着功能性和活性成分包衣应用的增加，如何决定包衣重量和包衣厚度就成为关键，对于功能性包衣会影响释放曲线，而如果是活性成分包衣则会影响最终含量。
实时包衣数据可以通过安装在线设备获得，从而实现实时包衣参数的控制。包衣机内部的监测设备安装位置和样品代表性方式是实现的关键。例如将近红外光谱装配在片剂的自动取样器上，考虑到近红外不能穿透片剂包衣成分里如遮光剂，因此这类测量通常在进行颜色包衣之前完成。也有文献报道利用太赫兹光谱（terahertz spectroscopy)来测定包衣厚度，这项技术可以为片剂的多重包衣或者双层片开发提供非常有用的信息，而近来有关仪器设备的开发进展也使得对包衣和压片过程进行实时监测成为可能。
PAT通常用来对工艺过程进行实时监控，利用所获得的数据提高对工艺理解从而能够控制生产产品质量的目的。了解PAT、实施相关的法规环境和PAT的工具支持，就是为了更好地将PAT工具应用于药品的研制和生产过程中去。如果足够的开发数据以支持PAT技术的应用，未来就可以使用更加有效地手段来监测正确的产品性质并利用所获得的信息来控制工艺并生产出合格的产品。设计和开发出能够可持续的确保在生产阶段结束时生产出既定质量的产品的生产工艺，减少药品质量风险的同时给予患者更大的安全性和有效性——这是所有制药人期望达到的目标。
本文主要摘自《固体口服制剂的研发——药学理论与实践》中 第35章 过程分析技术在固体制剂开发和制备中的应用
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关于我们：
固体制剂事业部作为公司核心板块之一，致力并搭建药物缓释、控释、靶向制剂及微囊、固体分散体、包合、速溶技术、难溶性药物等多项制剂技术平台，在多领域药物研发积累了丰富经验。
固体制剂事业部目前在研项目50余个，每年能够完成近20个项目的申报，开发品种涉及片剂、胶囊剂、颗粒剂等多个剂型，覆盖心脑血管用药、抗肿瘤、抗生素、老年性疾病用药、消化系统等多个领域。
公司拥有雄厚的固体制剂药品研发实力，丰富的资源：
◆专家顾问团队，由业内知名专家组成，对NMPA政策法规解读深入，协助合理把控项目，技术支持到位；
◆体内外桥接团队，由资深国际化药剂学科学家领导，以临床目标指导制剂开发，降低BE风险；
◆制剂开发团队，制剂开发经验丰富，配置数百平米的专业实验室，国内外先进制剂设备，可实现片剂、胶囊剂、颗粒剂等多剂型产品的制备及检测；
◆产业化团队，具有丰富的工厂生产经验及实验室研究经验，为实现制剂由实验室研究转化为工厂规模化生产保驾护航；
◆中试车间，拥有GMP认证的制剂中试车间，为高质量的新药研究提供基础保障。
我公司为客户提供以产业化为核心的具有全球化技术水准的药学技术服务，为让中国新药技术和生产工艺与世界同步而努力。
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