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简体中文创新药临床||一体化顶层设计、运营管控、申报上市策略研讨
药审中心受理1类生物制品创新药注册申请127件（100个品种），较2018年增长了3.3%。 药审中心受理1类治疗用生物制品IND申请119件（95个品种），适应症主要集中在抗肿瘤治疗领域，占全部1类治疗用生物制品IND申请的69%，1类化学药品IND申请443件。
1、7.22后药物申报回归正轨，申报数量加速增长；
2、在国家新药创新政策鼓励下，以及资本的高度关注支持下，创新药数量增长显著。 其中，生物类新药增长尤为瞩目，是1类创新药中的热点；
3、创新药的重点领域集中在肿瘤，赛道非常拥挤，对于临床资源的争夺异常激烈；
4、创新药赛道选择，是业内共同面对的问题。
新药临床一体化顶层设计
❑ 药品研发全流程：
药物研发的全流程，关键的节点分别为： 潜力分子发现、临床前研究、获批临床、临床各期研究、获批生产上市、上市后研究。 针对临床顶层化设计需要从以下几方面考虑：
1、临床前的整体规划很大程度上决定了临床的策略；
2、各种衔接关键，包括临床前与临床的衔接，临床各期之间的衔接；
3、各个学科和专业（包括临床药理、医学、数据管理和统计、检测、药物警戒、注册法规等）的协调沟通；
4、体系管理制度的稳健和规范性；
5、团队人员的高效执行力。
临床运营管控是保证顶层设计落地的手段，以下针对新药临床运营管控的实施和特点进行总结。
❑ 临床试验子环节：
临床试验，从开题、合作方筛选、伦理审查、启动入组等至最后提交注册申报资料，共分为： 19个一级环节； 包含67个二级环节； 各基于风险控制角度，共有134个三级执行环节。
❑ 项目管理计划及核心要点：
优质高效管理的达成，需要制定详细的项目计划，并按照流程划分不同等级计划。
✎ 运营管控：
运营管控三要素，即进度、成本和质量，进度指的是临床试验开始到最终获批完成，成本指的是投入的费用和资源，质量指的是完成的结果符合科学、伦理、规范和申报要求的程度。 三者相互独立又紧密联系，需要做好平衡并根据不同阶段进行调整。
➢ 进度管控-遗传办
当前遗传办申报工作主要依循的法规是2019年发布的《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》，规定了以下6类申报类型。 针对国内临床试验，以创新药的临床试验为主，通常会涉及的是“采集审批”“国际合作审批/备案”“信息对外提供或开放使用备案”三类，关注的内容分别表现在： 试验人数是否超过500、合作方是否涉及外资、试验产生信息是否出境。
（※开展试验的前提是完成遗传办申报拿到遗传办批件。 ）
❑ 遗传办申报流程（采集&国际合作）
信息备份备案是在发生信息出境前完成，影响项目进度的则是采集&国际合作申报。 其申报流程如图所示，有预审查、纸质审查、上会3个环节，环环相扣，最快需要2个月时间的完成申报，若上会未通过，需重新进行预审查，项目便会延期。
估计申报时间，掌握每个环节技巧的话可以有效缩短时间，现将以下几点跟大家分享：
1、根据最新优化流程预审查时可以不提交伦理批件、临床试验批件等文件，等纸审再提交。
2、各签章单位尤其医院需提前审核文件，更能配合快速完成签章。
3、纸质资料的提交要切合会审的时间规律，减少等待会审时间。
4、上会后密切关注公示的发布，明确网上公示后即可开展试验，不要无谓等待遗传办批件。
❑ 遗传办被拒原因汇总
基于项目经验和同行交流，根据数百个真实项目案例，汇总了遗传办上会不通过（被拒）常见的几方面原因：
✎ 样本量是遗传办关注的核心、也是出现问题最多的方面，主要针对材料（即采集的样本实体）的数量、样本产生信息的数量的问题，注意从方案设计、采样实施、样本检测方面都应做到科学、合理。
✎ 试验各方的合同也经常出现问题，试验中各方的关系是否完整清晰（如临床批件的转让链条），试验各方分工是否明确合理，各方的知识产权分配是否合理，值得注意的是，医院对知识产权的有一定享有权。
✎ 除了收集，也要重视资源的处置问题，收集的材料和信息何时处置、如何处置，应明确且合理。
✎ 试验中可能发生方案调整、或是具体实施方面的变更（如更换合作单位），涉及遗传办申报内容须进行遗传办变更，通过后才能按变更继续开展项目，要注意变更依据是否充分、变更内容是否合理。
❑ 遗传办申报建议
✎ 从项目立项、方案设计、到试验具体实施，整个流程中都应考虑遗传办方面，尤其从起始就考虑遗传资源的内容。
✎ 公司内应建立相应的管理、培训、沟通机制，提高遗传办工作的合规、专业、高效。
➢ 成本管控
成本主要是指投入的费用和资源，常规成本管控一般经历资源分配计划-费用初步估算-成本预算-成本控制，成本控制的关键是做好成本预算，提前了解资源、规划资源和实现最佳分配资源。
➢ 质量管控
目标
1、保护受试者权益——临床试验的根本；
2、遵循伦理和法律法规；
3、获得真实、规范、完整的试验数据。
措施
建立相应的制度和体系，包括管理制度、SOP、质量体系（比如ISO9001、CNAS等），做到有法可依； 对相应制度、体系、试验相关知识的培训，做到有法能依； 风险管理，包括风险的识别、预防、纠正，并有快速反应和处理的机制，做到有法必依。
1、投入大、周期长，制订合理的项目管理计划非常关键；
2、风险反应机制和管理尤为重要（比如上会制度）；
3、团队高效沟通和执行力机制（高管负责制）；
4、经验总结和分享机制（项目复盘制度）。
新药申报策略
❑ 快速申报策略
国家局目前的政策和申报通道的完善，体现了对新药研发的支持和鼓励，在研发阶段的关键技术问题、安全问题、政策问题，国家局都有相应的制度给予支持，在加快申报方面主要有以下几点可供支持的制度：
✎ 会议制度：I、Ⅱ、Ⅲ类会议。
➢ I类药物临床试验过程中遇到的重大安全性问题和突破性治疗药物研发过程中的重大技术问题而召开的会议。
➢ Ⅱ类会议系指药物在研发关键阶段而召开的会议，主要包括下列情形： a.新药临床试验申请前会议； b.新药Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前会议； c.新药上市申请前会议； d.风险评估和控制会议。
➢ Ⅲ类会议是除Ⅰ类和Ⅱ类会议之外的其他会议。
✎ 四个程序： 突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序、特别审批程序。
对于突破性治疗药物认定，国家有明确的认定适用药物范围，药物在以下4个领域中1个有优势的，就有可能获批次认定： 严重危及生命、严重影响生存质量、尚无防止手段、有明显临床优势。
❑ 申报常见问题举例
以下是从CDE近10年陆续公开的新药申报资料中总结的几点问题：
✎ 适应症确立： 以某细胞因子注射液新药为例，以肿瘤为适应症获得IND批准，后续以乙肝为适应症开展临床，13年首次提交，虽然最终5年后获得上市批准，但是由于适应症的更改反复沟通，致使申报之路漫长，社会及商业价值大打折扣。
✎ 剂型的选择： 以某治疗糖尿病的生物1类药物为例，以粉针剂上报后国家建议修改剂型为水针剂，要求补充相关资料，延长了申报审批的时间。 合理的剂型一定是回归到以患者为本，为临床需求服务。
✎ 剂量的选择： 多个抗肿瘤生物新药均存在获得审批后要求继续完善PK/PD数据、完善说明书中剂量的情况。 剂量选择的科学性、合理性和必要性研究不充分。
✎ 其他问题： 给药途径的确定、增加适应症的全盘考虑不周等。
1、合理的申报策略能有效缩短申报时间；
2、法规的研究和实操案例经验的结合，有助于制订合理的申报策略；
3、审评当局的审评动态了解和沟通能提前预知风险；
4、注册团队的专业度和执行力决定了策略的落地实施。
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关于我们：
郑州深蓝海生物医药是北京新领先在临床CRO领域打造的一个知名品牌。公司拥有300余人高专业水准的临床服务团队，并在石家庄、武汉、长沙、杭州、郑州、沈阳、贵州、大连、广州、西安等20多个中心城市设立驻地办事处。
公司下设医学部、临床运营部、数据部、质量控制委员会、药物警戒部、注册部和人类遗传资源管理委员会等部门。能够通过创新的服务模式和多维的信息化技术，推动临床研究的发展及临床研究外包服务模式的变革，为客户提供多元化的研发支持和服务，包括创新药和仿制药的Ⅰ~Ⅳ期临床试验、仿制药生物等效性（BE）试验及药代动力学（PK/PD）临床研究、体内外相关性研究（IVIVR）、医疗器械临床研究及第三方稽查等，全面覆盖大小分子药物，满足不同类型企业的临床研究需求，为国内外客户打通新药上市前最关键的瓶颈。
目前，公司已经与国内近1000家药物临床机构、600余家临床医院建立合作，如北京大学第一医院、北京安贞医院、北京阜外心血管医院、上海长海医院、复旦大学附属中山医院、江苏省人民医院、吉林大学中日联谊医院、哈尔滨医科大学附属第一医院、广东中医院、天津中医药大学附属第一医院等，合作医院科室1500余个。
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