透皮给药技术浅论

想要清楚的认识透皮制剂的作用机理，首先应该对人体的皮肤结构有清楚的认识。皮肤覆盖于人体表面，是人体抵御外界因素侵扰的第一道防线。它是人体最大的器官，成年人全身皮肤面积大约是2平方米，质量约占体重的15%。

如图1所示，皮肤的组织由表皮、真皮和皮下组织构成，另外还含有丰富的神经、血管、淋巴管及肌肉组织^[2]。表皮处于皮肤的最外层，它决定了皮肤的原始外观状态，真皮对于皮肤的弹性、光泽及紧实度等产生直接的影响；皮下组织又称为皮下脂肪层，具有保温防寒、缓冲外力的作用，同时，它也会影响皮肤的饱满程度。透皮制剂则通过细胞间隙和跨细胞作用进入体循环。

Figure1. 皮肤构造组成与透皮制剂的释药路径
 

相比传统的口服和注射给药方式，透皮给药能够避免毒副作用，能在较长时间内保持血液中的药物浓度，避免肝脏的首过效应，从而提高生物利用度，适用特殊人群，特别适用于婴儿、老人和吞咽困难患者，安全、方便，若发生不良反应，只需剥离即可中断给药。并且可以实现避免多次给药造成漏服的情形，一次贴剂可以维持很久的治疗作用。但我们也可以在图2中看到，透皮制剂也常常有皮肤过敏或者血药浓度低等缺点，开发适合透皮制剂给药品种具有一定难度^[3]。

Figure2. 一般制剂不同给药途径优缺点比较

既然透皮给药制剂前景广阔应用广泛，那么透皮制剂对于原料药有什么样的质量要求呢？

如图3所示，一般来讲，要求原料药水溶性大于1毫克每毫升，分子量小于500，熔点小于200摄氏度，并且其饱和溶解度pH落在5-9之间，每日最大给药剂量不超过20毫克，且原料药本身不对皮肤产生任何致敏作用^[4]。
 

Figure3. 对透皮制剂成药的原料药属性建议


Figure4. 经典不同种类的透皮制剂简介
 

透皮制剂吸收进入人体面临的首要问题是药物的体外渗透作用。目前为解决该问题所研发的技术主要是加强促渗技术，具体分为化学促渗和物理促渗两种。

从技术难度、商业价值等各方面综合排序考虑后，其中最受关注的是化学促渗和微针两种技术路线。如图4所示，局部涂用的乳液和透皮贴剂常常使用化学促渗作用来增加吸收。皮下注射针和微针则使用了物理穿刺的技术手段加速药物的体内释放吸收^[5]。
 

Figure5. 增加化学渗透作用所常用的策略

图5为我们展示了在化学促渗技术中较常使用的物质，包括醇类，脂肪酸，吡咯烷酮，氮酮，亚砜，表面活性剂，尿素和萜烯类化合物。这些化合物的作用机理常常是改变皮下组织的理化性质，比如改变水油分配比，改变磷脂层的结构，失活相应调控蛋白，进一步地，使得药物活性成分进入人体吸收的比例增加^[3]。

微针给药可分为实心微针和空心微针两大类。空心微针阵列兼具注射器与经皮给药贴剂的双重特点，适合核酸和蛋白疫苗等生物技术药物的给药。 

也有科学家将微针给药系统分为固体微针，涂层微针，可溶性微针，水凝胶微针等。并详细研究了微针和新型给药载体如脂质体，纳米颗粒，醇质体，囊泡结构结合的给药方式。出于给药安全性的考虑，科学家已经研究出了可生物降解的聚合物微针。聚合物微针通过聚乳酸，聚乙醇酸制备，具有良好的生物相容性、生物降解性。但与金属微针相比，聚合物微针的强度较小，材料加工工艺有待提高。在图6中为我们比较了不同材料制作微针的优劣特性^[6]。

Figure6. 不同材料的微针制剂技术优劣比较
 

在局部给药或者特殊人群的使用上，透皮给药方式要明显优于口服、注射给药。透皮给药避免了消化、代谢组织对药效的影响，直接作用于目标组织，实现局部给药的起效快，药效稳特点。这些优势使透皮给药技术市场潜力巨大。但是透皮制剂的研发依然面临亟待解决的问题，寻找出色的促渗透办法让药物更有效地透过皮肤是比较主流的研究方向。材料科学，机械科学的发展，为药物透皮递送的高科技化奠定了基础，药物递送系统的本身系统理论的完善和更多促渗方法的研究，为开发更多先进的药物递送制剂创造了可能。相信在不久的将来，更多更好的透皮制剂将应用于临床，发挥更大作用。
 

参考文献：