《中国医药报》官网转载，新领先药讯这三篇优质文章 值得一看！

　　北京新领先医药科技发展有限公司，作为面向全球提供药学临床前研究、临床CRO和CDMO服务的高新技术企业，连续多年被评为“中国医药研发公司10强（前三强）”。近日，由新领先核心研发人员编写的3篇药学相关文章，先后被《中国医药报》官网网站中国食品药品网转载，受到广泛关注。

　　其中前两篇文章已经在“新领先药讯”公众号上发表。今天，我们给大家带来第三篇文章：体内外桥接技术在医药研发中的应用

　　一、背景

　　医药研发关系到人类的生命与健康，并与民生息息相关。众所周知，无论仿制药还是新药的研发，均都需要进行大量的药学和临床试验，以确保药品的安全性和有效性。

　　药物的评价方式有体外和体内两种评价方式，体外评价是指药学评价，即药物的理化、生化性质、溶出曲线特点、稳定性等。体内评价指仿制药与原研制剂生物等效，新药具有安全性和有效性。

　　体内外桥接旨将体外评价与体内评价，通过建立模型，将两者建立相关性。采用体外研究结果，通过模型，预测体内的药动学和药效学参数。实现药学研究与临床试验的对接，提高临床试验的成功率，缩短药物研发时间，为制药企业节约药物研发成本。

　　二、体内外桥接技术在仿制药研发中的应用

　　由于新药研发成本及研发周期等因素，现阶段临床主要用药为仿制药。2016年来，食品药品监督管理总局发布数个关于仿制药一致性评价政策文件，该文指出化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，均需开展一致性评价，即国产仿制药的药品质量与疗效与原研药品一致，与原研药品生物等效。

　　Insight数据显示，口服固体制剂需要进行评价品种为2574个品种，截止2020年6月，已通过一致性评价品种为224个，通过率仅为8.7%。首批289个需进行一致性评价品种，已完成113个，通过率不足40%。仿制药口服固体制剂研究难点在于临床生物等效性试验。

　　口服固体仿制药开发过程中，通常将仿制药与原研制剂溶出曲线（单位时间内，药物在不同pH介质（模拟人体消化道的pH值）中的释放曲线）的拟合，作为与原研生物等效的体外评价方法。但由于人体内环境的复杂性，及体外所研究的溶出曲线各不同，通常无法准确找出哪条溶出曲线可真正反映体内吸收情况，误判具有体内外相关性的溶出曲线，致使药物开发过程中无法明确药学目标，不能判断药品的安全性和有效性。从而导致药品开发周期长，投入巨大，但临床生物等效性试验通过率低。

　　为更好了解体内外相关性，将体内外进行桥接，采用数学模型描述药物体外性质（溶出曲线）与体内特性（血药浓度和药物吸收量）关系，利用该模型，采用仿制药的溶出曲线，预测体内吸收，进行虚拟生物等效性试验。预判仿制制剂与原研制剂的生物等效性，提高临床试验的成功率。

　　以下为近年来，新领先利用体内外桥接技术，开发品种的典型案例：

　　案例1：

　　盐酸曲美他嗪片一致性评价，项目开发初期，通过对原研药品，进行详细的文献调研，并对其进行科学、合理的剖析。根据原研药品的性质，进行QbD（质量源于设计）试验设计。制剂在开发过程中，利用体内外桥接技术，建立模型，将体外溶出曲线数据与体内吸收进行结合，寻找具有体内外相关性溶出曲线，确定仿制药的药学开发目标。

　　采用该模型，利用仿制药具有体内外相关性的溶出曲线，进行虚拟生物等效性试验，预测仿制药在体内的药动学参数，对其成功率进行预判，增加生物等效性试验的把握度。该项目开题至完成申报，历时18个月，较普通项目周期（24-36个月），提前6-18个月，为制药企业争取了宝贵时间。

　　体内外相关性模型建立过程，如下图所示：

　　案例2：

　　体内外桥接技术不仅可应用于预测仿制药的药动学参数，还可用于对改剂型项目推至临床可行性进行评估。

　　为满足患者需求及提高对药物的顺应性，药物开发过程中会结合患者的需求，进行剂型的更改，例如：将原研胶囊制剂，改剂型为口崩片。剂型的显著变化，必然会导致不同的质量属性（如：辅料组成、溶出行为等），很难判断药学开发目标，从而大大增加了改剂型品种开发难度。

　　新领先开发的头孢地尼品种，原研制剂为胶囊剂，为满足患者需求，拟定将胶囊剂改剂型为分散片。研发初期，对改剂型可行性进行评估，通过调研不同剂型在各个介质中的溶出曲线及药动学参数，建立模型，将不同剂型体内外行为进行桥接，建立体内外相关性，预测改剂型风险，预判药物的安全性，减小审评风险。

　　根据前期风险评估及对原研制剂剖析，确定了具有体内外相关性的溶出介质，明确药学开发目标。经过人体生物等效性试验，仿制药分散片与原研胶囊制剂生物等效。

　　模型搭建过程如下图所示：

　　以上为体内外桥接技术帮助仿制药开发的典型案例，桥接技术不仅可用于预测生物等效性、评估改剂型风险。同时也可为豁免生物等效性试验提供科学、合理依据，为豁免验证性临床提供不同人群的安全性依据。

　　三、体内外桥接技术在创新药研发中的应用

　　体内外桥接技术不仅可以帮助仿制药的开发，同时对创新药的研发具有指导作用。通过建立体内外相关模型，采用临床前研究结果，预测人体药动学参数；根据不同人群的吸收和代谢特点，预测药物的安全性，合理设计临床试验；预测药物之间的相互作用，选择合理开发剂型。

　　1.预测人体药动学参数

　　候选药物研究过程中，采用临床前研究结果，利用体内外桥接技术，预测人体药动学参数。通过模型中的敏感性分析，帮助我们更好理解不同候选药物的药代动力学差异，为筛选合适的候选药物提供数据支持。

　　2.预测不同人群药动学

　　创新药开发，首要关注点为药物的安全性，不同人群中所拥有的酶不同，导致药物代谢不同，而临床试验并不能够覆盖全部人群。利用体内外桥接技术，根据新药的物化、生化性质，建立不同人群的吸收模型，预测药物在不同人群的吸收、分布、代谢和排泄，设计更为科学的临床试验（如剂量选择、采血点、清洗期的设计等）。

　　采用该模型，还可以对特殊人群药动学进行模拟（如肝脏病患者、肾脏病患者、儿童患者），预知创新药在不同人群中的安全性，合理设计药物剂量。该模型同时有助于更好的了解药物在体内各个部位的吸收情况，科学、合理解释药物作用机制。为新药的安全风险评估提供支持。

　　3.预测药物间的相互作用

　　药物间的相互作用，是创新药开发中重点关注内容。新药研发阶段，可将不同药物体外性质与体内进行桥接，建立药动学模型，预测药物之间的相互作用，避免临床应用中产生副作用。当药物之间的相互作用无法避免时（例如两个药物部分化学结构具有药理活性），可利用该模型对不同给药途径进行评估，降低药物之间的相互作用，指导创新药的临床应用。

　　当然体内外桥接技术对于创新药的开发指导，远不止上述几种模型。可根据药物不同性质，灵活建立不同模型，满足不同的研发需求。

　　药物经口服后，体内吸收及转运过程，如下图：

　　四、总结

　　无论在仿制药还是新药开发过程中，体内外桥接技术旨在将药学研究（体外研究）与药动和药效学研究（体内研究），通过数学模型建立相关性，指导药物开发，摒弃传统药物开发模式，科学合理设计试验，最大程度上缩短药物开发时间及降低研发成本。加快仿制药的申报，加速创新药的成果转化，最大程度上保证受试者安全。

　　所谓路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。在医药研发路上，对于体内外桥接模型的建立，我们还需要更多探索及学习。

　　下期预告

　　高端制剂系列之《百亿眼科市场重新洗牌，谁将独领风骚？》：眼科用药市场真的利润很高？到底哪些药物眼科药物市场的王牌产品？让我们看看当前中国眼科用药市场的真正格局……

　　关于我们

　　北京新领先建立有体内外桥接平台，致力于将体内行为与体外行为进行桥接，利用软件建立体内外相关模型，明确药学开发目标，预测BE成功率，缩短药物研发时间，节约产品开发成本，为客户每个项目顺利申报提供保障。本平台也针对客户在BE试验设计和结果所遇到的问题，提供技术支持，并提供合理、科学的建议。后续着重模型开发，扩大模型应用，为新药研发提供科学依据。

　　本平台拥有或计划拥有全球应用最广泛的模型模拟软件和药动学分析软件，包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多种软件。

　　已经成功对近200个口服固体制剂项目开展了包括药学目标设定、预BE及正式BE的预测和结果分析解读等研究工作，其中进入到BE阶段的近百个项目，一次性通过率超过80%。此外，平台还对外承接了几十个BE预测及结果分析解读的项目，均精准剖析了客户于BE试验过程中存在的问题，并提供了合理完善的指导方案。

　　体内外桥接平台负责人为hemanth Joshi先生，曾担任世界排名前十通用名药企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高级科学家，拥有近20年的药物制剂研发及临床评价经验；曾参与几十个FDA、EMA注册ANDA、505b(2)的研发工作，其丰富的工作经历和卓越的工作能力，带领新领先医药研发水平更上一层楼。