IVIVR在剂型设计中的应用

在过去的十年里，病人对药品顺应性的需求不断增加，因此对新技术的需求也一直在增长。

为满足患者需求，可对固体剂型进行调整（如掩味制剂和分散片）；设计液体、糖浆、颗粒剂和混悬液用于儿童患者；设计颗粒剂和分散片用于吞咽困难的老年患者。

剂型设计过程中如何证明改剂型品种的安全性和有效性，确定体外和体内目标，是我们普遍面临的问题。

我公司成功将某头孢品种由胶囊剂改为分散片。下面我们以此为例，详细介绍IVIVR在剂型设计中的应用。

对改剂型品种评估过程为：

①收集不同剂型的处方组成、不同介质中溶出曲线、药代动力学；

②建立体内外相关性；

③预测不同剂型的体内行为，判断更改剂型风险；

④控制具有关键区分力溶出行为，确定临床试验的必要性。

二、案例介绍

某头孢为第三代头孢菌素，抗菌谱广，用于治疗多种敏感细菌导致的感染，特别适用于轻、中度感染。本品在美国上市，剂型为300mg胶囊和125mg/5ml混悬液。日本上市剂型为片剂、胶囊和细粒剂，规格为50mg和100mg。

述溶出曲线表明，片剂和胶囊剂溶出行为相似。但在pH3.0介质中，片剂的溶出行为较胶囊剂偏快，在pH6.8介质中，片剂、胶囊剂和细粒剂均为快速溶出。细粒剂在各个pH条件下，均有较快的溶出行为，与其处方组成设计有关。

结论：通过对比不同剂型体外溶出和体内行为，发现该品种尽管剂型、处方组成、体外行为不同，但具有相同的药代动力学，即不同剂型间体外行为差异，未表现出体内的行为差异。例如，细粒剂体外溶出较快，但Cmax和AUC值相对于片剂和胶囊剂并不高。分析原因：原料药为BCS IV类，渗透性较低，导致胃肠道吸收受限。

体内预测

利用Gastroplus建模，将本品的理化性质和体内行为联系起来，对不同剂型进行模拟计算，保证改剂型的合理性和科学性，模型的预测值如下表。

片剂+胶囊剂

由不同剂型溶出曲线可知，各剂型在pH3.0介质中差异较大，具有明显区分力，采用该介质溶出数据，预测吸收速率和程度。各剂型在pH3.0介质中溶出曲线如下表：

将不同剂型溶出曲线输入软件中，采用表3中原料药的生化参数，并结合Gastroplus中的ACAT模型，预测胶囊和片剂体内吸收曲线，如下图：

结论：由上述吸收曲线可知，采用pH3.0介质，预测体内吸收曲线，片剂和胶囊剂具有相同吸收曲线。

ADMET的预测数值，用于建模。可准确模拟肝脏、肾脏等高灌注器官的药代动力学和酶表达的影响。

根据上述各组织酶和转运蛋白的预测参数，设定药代动力学参数。将文献中PK数据进行提取，基于房室模型预测的药代动力学，得到以下数据，如下表：

采用二房室模型进行建模，采用体外数据，利用卷积方法进行计算，预测体内药代动力学。模拟12h的体内吸收代谢情况，如下图：

结论：以上数据表明，模型预测该品种片剂Cmax、AUC、Tmax值与IF文献值基本一致，证明开发的模型预测良好。

胶囊剂+细粒剂

同理，采用Gastroplus软件，对胶囊剂和细粒剂不同的体外溶出行为，建模进行预测，结果如下：

结论：预测结果表明，尽管剂型不同、体外行为不同，但50mg规格胶囊剂和细粒剂药代动力学（如Cmax、AUC）相似。细粒剂的Tmax值低于胶囊剂型，是由于细粒剂快速释放的原因，但细粒剂的吸收速率和程度与胶囊剂无显著性差异。文献中也报道了两剂型的Tmax不同，表明采用Gastroplus计算结果准确。

结果分析

上述研究提示，该头孢在不影响安全性和有效性的情况下，可设计不同的剂型。片剂和细粒剂与已获批的胶囊剂型具有生物等效性。模型结果表明，原料药为BCS IV类，其吸收不受处方组成和体外溶出的影响，这也是本品种有多种剂型获批的原因之一。

研究初期，通过对比日本上市的不同剂型，表明片剂、细粒剂、胶囊剂之间可能是生物等效的。细粒剂的处方组成设计与胶囊剂不同，其释放速度更快。因此我们可以有把握地推测，分散片(快速体外行为)与胶囊剂具有生物等效性。

分散片系指在水中可迅速崩解均匀分散的片剂，由于剂型特点，处方设计和溶出曲线与胶囊剂设计不同。基于上述研究情况，表明较快的溶出曲线（细粒剂），不影响体内吸收，这也为本品种胶囊剂更改为分散片提供科学依据。

三、结语

评估改剂型项目的可行性，可利用模型模拟，将不同剂型进行桥接，建立体内/体外之间（IVIVR）关系，控制项目初期开发风险。处方开发过程中，确定具有体内外相关性介质，明确自制品开发药学目标。对拟定用于BE试验的自制品，进行体外评价，基于自制品体外数据，利用模型进行虚拟BE试验，确定开展临床试验的必要性。针对改剂型品种，采用模型模拟进行计算意义深远，能够较早的预测改剂型风险，指导临床开展，减小审评风险。

四、关于我们 

北京新领先医药科技发展有限公司于2015年一致性评价开展前，成立了体内外桥接中心，致力于将体内行为与体外行为进行桥接，利用软件建立体内外相关模型，明确药学开发目标，预测BE成功率，缩短药物研发时间，节约产品开发成本，为客户每个项目顺利申报提供保障。本平台也针对客户在BE试验设计和结果所遇到的问题，提供技术支持，并提供合理、科学的指导方案。同时着重模型开发，扩大模型应用，为改良型新药研发提供科学依据。

本平台拥有或计划拥有全球应用最广泛的模型模拟软件和药动学分析软件，包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多种软件。

本平台已对200余个项目进行了BE试验预测和临床结果解读，其中150余个项目通过BE，一次性通过BE试验率超过80%。此外，平台完成客户BE结果和临床分析委托50余个，精准剖析客户在BE过程中遇到的各种问题，并提供科学合理的指导方案。

体内外桥接平台创始人为Hemanth Joshi先生，曾担任世界排名前十通用名药企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高级科学家，现任新领先首席科学家，拥有近20年的药物制剂研发及临床评价经验，曾参与几十个FDA、EMA注册ANDA、505b(2)的研发工作，其丰富的工作经历和卓越的工作能力，将新领先药品研发技术推向国际先进水平。