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简体中文科普||临床试验设计你知道多少？
导语
药物临床试验应根据合理的科学原则进行设计、操作、分析、评价以达到预期目的。一旦根据新药研发的需要确定了一项临床试验的目的，那么就要确定与之相应的试验设计方法。
临床试验的设计包括设计方法的选择、避免偏性的方法（对照、随机、设盲、样本量）、受试者的选择、剂量和治疗方案、疗效和安全性的评价指标和方法等方面[1,2]。
本文主要从对照试验、样本量、受试者的选择等方面进行讨论。
验证或证实试验药物疗效的临床试验（II期和III期）往往采取对照试验（comparative study）的设计进行。根据试验药物与对照剂的条件可采取双盲或开放式临床对照试验。
✦含义：在对照试验中，除了试验组，还要设立对照组。试验组采用试验药进行治疗，而对照组的受试者则给予对照药（control）。
✦目的：比较试验药物与对照品的治疗效果或安全性的差别在明确的统计假设的前提下有无统计学显著意义。
临床治疗中所获得的疗效可能是由药物引起的，也可能是由其他因素引起的，例如有的受试者在住院休息过程中病情即可减轻，有些疾病本身就是自愈性的；而有的疗效是安慰剂效应（placebo effect）的结果。
此外还存在霍桑效应（Hawthorne effect），即人们因为成为研究中被关注和观察的对象而在心理和行为上发生改变的倾向。因此，当A药与B药治疗结果出现差别时，首先要确认这种差别是药物的药理作用引起的，还是非药物因素引起的。通过对照试验可以排除或扣除非药物因素的影响，可以提高判断研究结果的因果推论的可靠性。
对照药可以是已知的有效药物，即阳性对照（active control）；也可以是不含活性成分的物质，即安慰剂对照（placebo control）。两组受试者的条件要相似，以便于比较两组的治疗效果。
阳性对照
出于对受试者伦理的考虑，采用安慰剂对照在试验中并不总是可行的，在更多临床试验中往往采用已知阳性药品作对照。选择阳性对照药品一般遵循下列原则：
❐ 已获准上市且在市场使用了一定时间的药品；
❐ 疗效和安全性肯定、明确的药品；
❐ 适应症、作用机制与试验药物相同或相似的药物；
❐ 优选给药途径和剂型相同的药品，以便设盲；
❐ 对仿制药品一般采用原厂被仿制药品作阳性对照，以观测疗效是否优于或不次于被仿制药品。
安慰剂对照
活性药物经常和安慰剂进行比较。这是因为即使不含活性成分，当安慰剂被给予受试者后也可能对受试者产生一定的效果，尤其是医生对受试者给予了乐观暗示时更是如此，这种作用就叫安慰剂效应。
安慰剂对照在药物的临床评价中具有以下作用：
❐ 采用安慰剂对照可以排除安慰剂效应，即其他非药物因素；
❐ 对市场上尚不存在治疗药物的病种，采用安慰剂对照，使得随机盲法对照试验的设计成为可能；
❐ 有时在一个设计里可同时采用采用阳性药对照和安慰剂对照，与试验药形成3臂，即双重对照试验，有助于阐明试验方案的灵敏性及可靠性。
其他
除了上述对照方法外，有时还用到下列方法：和未治疗组（空白对照）或常规治疗组作对照、自身对照、同一药品不同剂量的对照、历史对照，即与相同适应症采用类似药物治疗后的疗效及安全性数据进行比较等。
温馨提示
在有些对照试验中（约占15%），还可将纳入试验的受试者首先进入“准备期”或“导入期”（run in period）“处理”——仅给予受试者安慰剂、不加治疗或后续治疗当中所用的基础治疗。
几周的准备期处理具有以下目的：
❐ 消除试验前的药物之药物残留或药效残留，并使受试者处于基本类似的基线条件；
❐ 事先排除掉依从性较差的受试者；
❐ 处理受试者在进入试验后停止使用过去的治疗药物与尚未被给予试验药物之间的治疗“空窗”等。
总体上，run in的使用有“以相对小的样本量获得统计学显著性意义的结论”之潜在目的，所以run in期的设计本身也有外部效应不太好缺陷，在解释试验结论时也要注意。
▲ 比较抗炎药（AI）与支气管扩张剂（BR）有效性的随机对照试验，试验药物治疗之前受试者先进入为其4周的导入期
临床试验必须为科学地检测不同治疗间的差异提供足够的依据。样本量应当足够大，才能够对所提出的问题作出可靠的回答。一个临床试验的样本量大小是由研究目的、反映研究目的的研究假设和由此导出的统计检验所确定的。临床试验样本量必须能够满足药品监督管理部门的法规要求，更要能够满足统计学要求。
在2020年以前，我国《药品注册管理办法》[3]规定：
确切地讲，临床试验的样本量应当指完成试验后的样本数目，而不是进入试验的病例数。在制定研究计划时必须考虑到入选和完成的病例数之间可能存在较大差异及试验过程中病例可能脱落的情况。
特别提示
2020年版的GCP法规中已经弱化了上述明确的样本量规定，这提示上述的最低样本量还可以作为试验设计样本量的参考，更重要的是在试验设计过程中需要根据试验目的，统计假设以及设计类型等对试验所需的样本量进行科学测算，并合理决策。
另外，样本量的大小也受到药物上市前是否累计了足够的安全性数据作为本药品安全性的背书，例如最近FDA公布的糖尿病治疗药物临床试验的安全性相关指导原则就要求此类药物上市前需要达到上千例的安全性观察样本量方能证明其安全性，有兴趣的同道可以学习一下。
受试者的选择[4]
药物临床试验作为一种人体试验，必须有受试者的参与。科学性和伦理性是选择受试者时必须遵守的两个原则。
在临床试验方案开始阶段纳入受试者时，应当同时考虑入选标准（inclusive criteria ）和排除标准（exclusive criteria）, 在试验结束进行统计分析时需要用到剔除标准（eliminate criteria)。对这些标准，在试验方案中应当预先做出明确的规定。
入选标准是指进入临床试验的受试者必须完全满足的条件。包括年龄范围、性别、特别检查或实验室结果、诊断、允许的前期治疗以及对器官功能的要求等。此外，受试者自愿参与并签署知情同意书也是入选标准中的必要内容。
入选标准必须预先在试验方案中作出规定并在纳入受试者时严格遵循，因为研究结果与研究人群密切相关，如果研究无法在其他人群中重现，将限制研究结果的推广。漠视或偏离入选标准就意味着违背试验方案。
制定入选标准是应考虑到研究阶段、研究适应症以及对已有非临床和临床研究情况的了解。在早期试验中受试者的族群变异可以用严格的筛选标准限制在狭小范围内，但当药物研究向前推进时，受试者的人群应适当扩大，以能反映出目标人群的特性。
排除标准是指候选人不应被纳入临床试验的判断条件。候选人即使已完全满足了入选标准，只要符合排除标准中的任何一条就不能进入试验。制定排除标准一般考虑以下因素：
❐ 同时患有其他病症或并发症者需要同时服用治疗其他疾病的药物，如参加既增加了患者的风险，又因存在混杂因素，影响试验结果的判断，因此应予以排除；
❐ 已接受有关治疗，可能影响效应指标观察者应当排除；
❐ 伴有影响效应指标观察、判断的其他生理或病理状况，例如月经周期，心、肝、肾损伤而影响药物的体内代谢者。除非特别需要，一般有心、肝、肾等器质性病变者应排除；
❐ 某些特殊人群，如入选则可能有悖伦理，并增加其风险者，例如孕妇、婴幼儿、儿童、老人、危重或晚期受试者等应排除；
❐ 不愿签订知情同意书、依从性差或可能退出者（例如经常出差、临近出国、行动不便等）也应排除。
作为一个基本原则，受试者不应同时参加两个或两个以上的临床试验。育龄期妇女在参加临床试验时通常应采取高度有效的避孕措施。对男性受试者也应考虑试验用药物对其后代的潜在危害。如存在涉及致突变或生殖毒性的药物，在试验中也应提供适当的避孕措施。
在做统计分析时，有些病例不应列入，例如试验中纳入了不符合入选标准的受试者；未用药或用药极少（<10%）即退出了试验的受试者不列入疗效分析中，但后者因药品不良反应而退出者应纳入安全性评价的分析中。
临床试验设计过程中需要考虑多种因素，一个周密、完善的临床试验应当能够很好地实现研究目的，客观、准确地量度重要的临床指标，避免或最低程度地降低各种偏倚和误差、机遇因素，从而最大程度降低受试者所面临的风险，同时也能够保证研究数据的科学性。
[1] 田少雷编著. 药物临床试验与GCP. 北京：北京大学医学出版社 2003.
[2] 田少雷. 谈药物临床试验的意义及必须遵循的基本原则. 华夏医药, 2003, 7(5) 11-14.
[3] 国家药品监督管理局. 药品注册管理办法. 2007. 10.
[4] 党诚学,田刚. 临床试验与设计. 西安:西安交通大学出版社, 2005.
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