你不知道的事：新冠疫苗背后的故事

A:简介

该疫苗由国药集团中国生物制品研究所有限责任公司研发，于12月31日在我国附条件批准上市，在阿联酋、巴林和埃及获批紧急使用。它是将新型冠状病毒毒株接种于Vero细胞，经培养、灭活、纯化和佐剂吸附后分装制成。灭活病毒进入人体后激发体液免疫和细胞免疫机制，产生特异性抗体从而发挥免疫保护作用。
 

笔者未找到官方说明书。据一份网传说明书显示其规格为每支（瓶）0.5mL，肌肉注射，基础免疫为2剂，每剂间隔2~4周。虽然写明适用于3岁及以上人群，但其后补充“未成年人使用本品，建议待未成年人受试者临床试验入组，且获得临床安全性和有效性数据”。2~8℃保存，有效期暂定36个月。 
 

查询insight数据库后得知该疫苗的批准文号为国药准字S20200029和国药准字S20200030。据中国生物官网报道，该疫苗分别在阿联酋、巴林、埃及、约旦、秘鲁、阿根廷、摩洛哥等国家开展了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，截至目前接种志愿者入组超过6万人。
 

公布的Ⅲ期临床试验中期分析数据显示，“接种后安全性良好，免疫程序两针接种后，疫苗组接种者均产生高滴度抗体，中和抗体阳转率为99.52%，疫苗针对由新冠病毒感染引起的疾病（COVID-19）的保护效力为79.34%。”

A:简介

COMIRNATY由辉瑞和BioNTech共同研发，目前已在美国、英国和欧盟上市。它是一端为5' 帽由全长SARS-CoV-2刺突糖蛋白(S)编码的单链mRNA，被脂质纳米颗粒(LNPs)包裹。LNPs保护RNA不被RNA酶降解，并能使其在肌肉注射后转染宿主细胞。随后mRNA在宿主细胞胞浆中翻译为SARS-CoV-2S蛋白。S蛋白在细胞表面表达，诱导适应性免疫应答反应。
 

本品在美国、欧洲、土耳其、南非和南美进行了2项安全和有效性试验，试验1（支持性试验BNT162-01）为Ⅰ期/Ⅱ期剂量递增试验，共纳入60例受试者，年龄在18~55岁之间。试验2（关键试验C4591001）为Ⅰ期/Ⅱ期/Ⅲ期国际多中心、安慰剂（生理盐水）对照试验，纳入约44000例受试者，年龄在12岁以上。COMIRNATY疫苗组（以下简称：疫苗组）和安慰剂组受试者的人口统计学特征在年龄、性别、种族和民族方面大体相似。

16岁及以上的参与者最常见的不良反应为注射部位疼痛(84.1%)、疲倦(62.9%)、头痛(55.1%)、肌痛(38.3%)、寒战(31.9%)、关节痛(23.6%)、发热(14.2%)和注射部位肿胀（10.5%）、注射部位发红（9.5%）、恶心（1.1%）、不适（0.5%）和淋巴结病（0.3%）。严重程度通常为轻度或中度，数天后自行消退。 

试验2的主要终点是接种第2针后7天无证据显示感染。共36621名12岁以上的受试者达到有效性的主要终点（疫苗组18242例，安慰剂组18379例）。截至有效性分析时，已对疫苗组2214人数年和安慰剂组2222人数年进行随访。与安慰剂组相比，疫苗组在无既往感染证据者中有效率为95.0%（95%置信区间：90.3%-97.6%）。在65岁以上及75岁以上无既往感染证据的受试者中有效率分别为94.7%（双侧95%置信区间：66.7%-99.9%）和100%（双侧95%置信区间：-13.1%-100.0%）。在一项单独研究中，与安慰剂相比，不论是否存在既往感染，接种者完成第2针7天后有效率为94.6%（95%置信区间：89.9%-97.3%）。 

在高危人群（患一种或多种增加感染风险的合并症，如哮喘、BMI≥30kg/m2、慢性肺疾病、糖尿病、高血压）中，总体疫苗效力无显著临床差异。

两项试验的免疫原数据显示，疫苗接种后对成年人（18-55岁）和老年人（56-85岁）均显示出稳健的体液免疫。成年人接种第2剂后7天达到中和抗体滴度峰值，而老年人接种第2剂后14天达到峰值，总体而言成年人的免疫应答比老年人更快、水平更高。此外，本品还可能影响T细胞介导的免疫应答。接种第2剂后，抗原诱导的IFNγ表达出Th1 CD4+和CD8+表型。CD4和CD8细胞免疫在疫苗组成人和老年人中表现出相同的强度。 
 

重组ChAdOx1-S是非复制病毒载体疫苗，由牛津大学和阿斯利康合作研发，目前已在英国上市。它使用基于普通感冒病毒（腺病毒）弱化的复制缺陷型黑猩猩病毒载体（ChAdOx1），由转基因人类胚胎肾（HEK）293细胞生成，包含SARS-CoV-2病毒刺突（S）糖蛋白编码。接种后S糖蛋白局部表达，激发中和抗体和细胞免疫反应。
 

ChAdOx1-S适用于18岁及以上人群。0.5ml/剂，包含5×1010个病毒微粒。肌肉注射，共需接种2剂，第一剂接种后4~12周内接种第二剂。与辉瑞疫苗的苛刻条件不同，本品可在2~8℃下避光贮存。
 

本品在英国、巴西和南非进行了4项随机对照临床试验以评估其安全性和有效性。COV001为在英国进行的Ⅰ期/Ⅱ期试验，纳入18~55岁健康成年人；COV002和COV003分别为在英国进行的Ⅱ/Ⅲ期临床和在巴西进行的Ⅲ期临床，纳入18岁及以上（包含老年人）人群；COV005为在南非进行的Ⅰ期/Ⅱ期临床，纳入18~65岁人群。疫苗组和对照组的人口统计学特征基本相似。
 

截至安全性分析时，共23745例18岁及以上受试者被随机分组并接种疫苗或对照，其中12021例至少接种了一剂疫苗。疫苗组第1剂和第2剂接种后的中位随访时间分别为105天和62天。最常见的不良反应是注射部位压痛（>60%）；注射部位疼痛、头痛、疲劳（>50%）；肌痛、倦怠（>40%）；发热、寒战（>30%）和关节痛、恶心（>20%）。不良反应以轻至中度为主，接种疫苗数天后自行消退。接种7天后仍有至少一个局部或全身不良反应的概率分别为4%和13%。
 

ChAdOx1-S疫苗似乎尚未制定确切的接种间隔。其英国说明书中指出，“探索性分析表明，免疫原性的增加与较长的接种时间间隔有关。目前接种间隔为8-12周时疫苗疗效更确切。”根据阿斯利康官网报道，ChAdOx1-S疫苗“其中一种给药方案（n=2741）显示，当以一半剂量给药，然后间隔至少一个月再给予一次全剂量，疫苗疗效达到90%；另一种给药方案（n=8895）显示，当以两次全剂量给药，期间至少间隔一个月时，疗效为62%。根据两种给药方案（n=11636）的综合分析，得出平均疗效为70%。” 

该疫苗对患一种或多种合并症人群的有效性为73.43%（95%置信区间：48.49-86.29），与在总体人群中观察到的疫苗有效性相近。 

免疫原数据显示，接种疫苗后基线血清反应阴性者中，接种第一剂后28天的血清转换率（S结合抗体比基线高至少4倍）≥98%，接种第二剂28天后血清转换率为99%。随着接种间隔时间的增加，观察到更高的S结合抗体。老年人（≥65岁）的血清转换率同样很高，接种第一剂和第二剂后的血清转换率分别为97.8%（N=136）和100.0%（N=111），但与18~64岁受试者（接种第二剂28天后：几何平均滴度[以下简称：GMT]=30695.30[N=703，95%置信区间：28496.2-33064.1]）相比，S结合抗体的增长较小（接种第二剂28天后GMT=20727.02[N=116，95%置信区间：17646.6-24345.2]），这可能与老年人接种间隔时间较短（<6周）有关。